Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除抗原斑

阿尔茨海默得病（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但几乎是一个不时会防范，化疗或治愈的得病因。遗传生物体及环境被认为是掀起该得病的最重要因素。其当中，髓系线粒体2当中表达触发细胞因子（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默得病比如说道的遗传生物体。近日，华盛顿大学医学院的一项上新深入研究说道明了，TREM2的一般而言遗传生物体时会所致大脑当中的免疫线粒体——小腺体状线粒体光能外债。当这些线粒体在光能私吞情况下文书工作时，它们不时会有效地清除亚基白点的积累，因而不时会人身安全神经纤维免受亚基白点的重击。β-淀粉样亚基是一种黏性亚基，它是神经纤维在行使权力长时间动态时归因于的一种副产物。如果这些亚基质没能被迅速清除，聚集形成白点块，它就时会重击附近的神经纤维。β-淀粉样亚基白点块是阿尔茨海默得病的主要生化基本特征之一。该深入研究的资深原作者Marco Colonna教授说道，“每个人都有一些亚基白点，但这些小腺体状线粒体的活动能直接影响白点块对神经纤维的重击程度。”如果小胶线粒体动态障碍，大脑就时会加速神经愈合的全过程。如果这些线粒体动态非常强而有力，大脑就可以延迟这个全过程。”这项深入研究结果说道明了，如果能让小腺体状线粒体保持一致光能充沛，那么我们就并能减小神经重击，预先阻止老年痴呆症病患经历层面走下坡。这项深入研究公开发表在8月10日的Cell期刊上。幻灯片来源不明：Cell光能私吞的小腺体状线粒体自噬被触发小腺体状线粒体是大脑当中的清洁工，它们梦魇并破坏死亡的线粒体，微生物和分子会散落。Colonna和他的熟人之前的深入研究现在说道明了，长时间的小腺体状线粒体并能围攻亚基白点，遏制重击区域。然而，缺乏TREM2的果蝇的小腺体状线粒体不时会进行这些动态，它们时会任由亚基白点非常相当多地外扩散并重击神经纤维。为了核实为何装载某种TREM2遗传生物体的小腺体状线粒体不时会进行自己的主要职责，Colonna、哈佛大学深入研究技术人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及熟人们构建了极易归因于淀粉样白点和敲除TREM2的果蝇。当深入研究技术人员在显微镜下观察小腺体状线粒体时，他们发现这些线粒体内归因于了大量的自噬腺体馒头（autophagic vesicles），这些自噬精神状态热衷于的小腺体状线粒体将要消化自身的亚基质。相结合上新陈代谢组学和RNAPCR，深入研究技术人员发现这种精神状态自噬与mTOR回波途径不足之处有关，而mTOR回波途径能直接影响ATP素质和过氧化物途径，这意味着小腺体状线粒体的光能储藏即将耗尽。整整，深入研究技术人员观察了装载了一般而言TREM2遗传生物体的老年痴呆症病患解剖的小腺体状线粒体。这些线粒体的自噬系统会或多或少被可能时会触发。在AD假设果蝇（5XFAD）当中，缺陷TREM2时会使自噬精神状态热衷于。幻灯片来源不明：Cell为小腺体状线粒体供能，趋于稳定其梦魇动态深入研究技术人员推测，如果TREM2缺乏所致了光能短缺，那么为小腺体状线粒体提供额外的光能确实能时会趋于稳定它们的文书工作技能。深入研究技术人员用一种光能多样的化合物——Cyclocreatine处理果蝇小腺体状线粒体，果然发现这些小腺体状线粒体继续围攻了淀粉样亚基白点块。为了正确性这种化合物确实能减小活体大脑的重击，深入研究技术人员给敲除TREM2的果蝇饲育了6个月的Cyclocreatine或双盲。结果发现，在饲育Cyclocreatine的果蝇的大脑当中，小腺体状线粒体围攻亚基白点，神经纤维重击显着减小。Ulland说道：“如果你补足小腺体状线粒体的上新陈代谢技能，你可以减小很多重击。这说道明了，小腺体状线粒体无需状态良好才能处理这些对神经纤维的威胁。”光能补足（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD假设果蝇的神经纤维。（蓝色：淀粉样亚基白点。红色：小腺体状线粒体）幻灯片来源不明：Cell寻找具有类似Cyclocreatine动态的生物体Cyclocreatine和它的类似物抗坏血酸（creatine）被作为膳食补足剂售予来增肌。然而，这些化合物与心脏得病、肝脏得病因和上新陈代谢问题有关。深入研究技术人员现在开始检验其他并能反对光能上新陈代谢，同时又不能Cyclocreatine抗抑郁药的化合物。Colonna说道：“我们强烈赞同去百货公司为你的家人或祖家人购Cyclocreatine。施打Cyclocreatine，特别是长期施打，时会有更为比较严重的风险。”TREM2是小腺体状线粒体上的一种表层细胞因子，它的遗传生物体增加了患老年痴呆症的风险，这说道明了动态齐全的小腺体状线粒体在大脑抵御得病因的技能当中起着最重要作用。Colonna说道：“我们将要意图核实能否让小腺体状线粒体过极度热衷于从而使它们的动态比长时间情况下非常强而有力。如果必需趋于稳定长时间动态，那么小腺体状线粒体化疗只时会对那些小腺体状线粒体长期存在不足之处的人感兴趣。但是如果能使小腺体状线粒体可能时会热衷于，这种疗法确实对每个人都感兴趣。这是一种引人入胜的先前。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.